LA TERAPIA DEL DOLORE ONCOLOGICO NELLA FASE AVANZATA DI MALATTIA

NECESSARIA UNA IMPECCABILE VALUTAZIONE INIZIALE

Una percentuale estremamente elevata (dal 60 all’80%) di pazienti oncologici inseriti in un programma di Cure Palliative manifesta dolore, spesso non adeguatamente trattato.

Per il migliore controllo di questo sintomo è necessaria inizialmente una valutazione impeccabile (definizione di causa, tipologia, intensità, durata, impatto sulla qualità della vita, risposta ai farmaci etc), così come è fondamentale per il migliore outcome possibile, monitorare strettamente nel tempo il paziente relativamente alla risposta analgesica ed agli effetti collaterali. 

La terapia analgesica fa riferimento principalmente all’intensità del dolore percepito, secondo il modello della scala analgesica a tre gradini dell’OMS: FANS o paracetamolo per il controllo del dolore lieve (1-3 scala NRS), oppiacei deboli per il dolore moderato (4-6 scala NRS), oppiacei maggiori per il dolore severo (7-10 scala NRS). Le tendenze moderne di terapia del dolore suggeriscono, tuttavia, un approccio multimodale, basato sull’impiego contemporaneo di più farmaci ad azione sinergica, in modo da intervenire sui diversi meccanismi patogenetici coinvolti nella genesi del dolore e nel suo mantenimento.

Fig 1 Approccio multimodale al dolore oncologico

Il trattamento del dolore deve fare riferimento ai seguenti fattori:

• intensità del dolore percepita dal paziente (tipologia di farmaci da utilizzare secondo la scala analgesica dell’OMS);
• meccanismi fisiopatologici: origine nocicettiva o neuropatica o mista (eventuale uso di adiuvanti);
• presenza o meno di allodinia primaria (espressione di una sensibilizzazione dei recettori periferici) e/o secondaria. Per allodinia secondaria si intende la percezione del dolore per stimoli non algogeni in un’area allargata rispetto alla lesione originaria. E’ causata dall’amplificazione degli impulsi nocicettivi per effetto di uno stato di ipereccitabilità persistente dei neuroni delle corna dorsali del midollo spinale. Questo fenomeno si determina nelle fasi di cronicizzazione di una patologia dolorosa ed è conseguente all’ingresso continuo e mantenuto nel tempo di input nocicettivi dalla periferia che modifica la sinapsi spinale.

 In presenza di allodinia primaria sono utili gli antinfiammatori, nel caso di sensibilizzazione spinale è indicato invece l’uso di anticonvulsivanti (gabapentin, pregabalin, clonazepam) allo scopo di ridurre la trasmissione dei segnali all’interno del Sistema Nervoso (vie ascendenti della trasmissione nocicettiva). 

Fig.2 Meccanismo di azione dei farmaci in caso di allodinia primaria

 

• durata e andamento del sintomo: dolore continuo, intermittente/fluttuante, episodico intenso (DEI).
• caratteristiche cliniche del paziente (età, compliance, terapie concomitanti, funzionalità epato-renale)

 

ANALGESICI NON OPPIOIDI

1. FANS (farmaci antinfiammatori non steroidei) Sono un gruppo eterogeneo di farmaci con attività antinfiammatoria, antipiretica, analgesica ed antiaggregante piastrinica. Agiscono inibendo l’attività delle Ciclossigenasi (COX), enzimi deputati alla sintesi di prostaglandine, prostacicline e trombossani. L’efficacia dei FANS sul dolore cronico lieve (o in associazione ad analgesici del II° e III° gradino della scala analgesica OMS) è evidente soprattutto nelle condizioni di maggior produzione di prostaglandine, come le affezioni del tessuto osseo e il dolore su base infiammatoria. I FANS innalzano la soglia di percezione del dolore ed hanno quindi un effetto anti-allodinico in presenza di dolore nocicettivo con sensibilizzazione recettoriale. Gli effetti collaterali dei FANS non sono trascurabili, probabilmente superiori a quelli degli oppioidi, in particolare quelli riguardanti l’apparato gastroenterico, la funzione renale, l’emostasi e la funzione cardiaca. Sono controindicati: in presenza di ulcera gastroduodenale, di insufficienza renale o di condizioni predisponenti alla riduzione della filtrazione glomerulare (es. ipovolemia), se alterazioni dell’emostasi o di trattamento anticoagulante. Inoltre occorre molta cautela nei pazienti con ipertensione arteriosa non controllata e nei cardiopatici con rischio di scompenso, come anche nei pazienti epatopatici. I FANS COX-2 selettivi sono meno gastrolesivi rispetto ai FANS tradizionali. I FANS vanno utilizzati per il tempo necessario al controllo dello stato infiammatorio.
2. PARACETAMOLO. Svolge due attività: antipiretica ed analgesica. Inibisce la sintesi delle prostaglandine a livello del SNC e non a livello tessutale, pertanto non svolge azione antiinfiammatoria. Interagisce con il sistema cannabinoide, con il sistema degli oppioidi e con il sistema serotoninergico. Agisce entro 30’ e l’efficacia perdura per 4-6 ore. Per via orale va somministrato ogni 6-8h. 

E’ indicato in presenza di dolore lieve o in associazione ad analgesici del II° e III° gradino della scala analgesica OMS. 

Il rischio di tossicità epatica aumenta con l’incremento del dosaggio, in particolare oltre i 3 grammi nell’adulto. 

Tabella 1: Farmaci non oppioidi, con relativo dosaggio, impiegati nella terapia del dolore oncologico 

  OPPIOIDI. Rappresentano la pietra angolare della terapia del dolore moderato/severo nel paziente oncologico. Questi farmaci, interagendo con specifici recettori all’interno del SNC, agiscono a vari livelli: abbassano la capacità percettiva dei nocicettori; riducono il rilascio di neurotrasmettitori a livello delle corna dorsali del midollo spinale; impediscono nell’area talamica la trasmissione dello stimolo algico alla corteccia sensoriale; infine potenziano le vie inibitorie discendenti. La risposta nella popolazione a questa categoria di farmaci (specie per gli oppioidi deboli) è variabile sia per il differente grado di assorbimento, di metabolismo e di eliminazione, sia per le differenze genetiche individuali.

 OPPIOIDI DEBOLI. Sono utilizzati nel dolore moderato (2° gradino della scala analgesica OMS). Il loro utilizzo è limitato dal cosiddetto “effetto tetto”, per cui raggiunto il dosaggio massimo, ogni ulteriore incremento comporta l’aumento degli effetti collaterali e non dell’efficacia analgesica.

Alcuni Autori (linee guida EACP) indicano pertanto, nel paziente con patologia oncologica avanzata e dolore moderato, fra le possibili strategie terapeutiche, anche l’uso iniziale di oppioidi forti a basso dosaggio considerandoli farmaci del secondo gradino (tab. 2). In questi soggetti, infatti, è prevedibile una rapida escalation del dolore e quindi a breve il ricorso agli oppioidi forti. Gli oppiodi forti presentato anche minore variabilità della risposta analgesica.

Tabella 2: Farmaci del secondo scalino da” Use of opioid analgesics in the treatment of cancer pain: evidence-based recommendations from the EAPC.” Lancet Oncol 2012;13(2) e 58-68

 OPPIOIDI FORTI Sostituiscono quelli deboli in caso di inefficacia, ovvero possono essere utilizzati già nel dolore moderato (2° gradino OMS) a bassidosaggio. Il dosaggio può essere incrementato notevolmente in quanto gli oppioidi forti non presentano l’effetto tetto, tipico dei farmaci di 1° e 2° gradino. L’unico limite all’ulteriore incremento dei dosaggi è la comparsa di effetti collaterali non più gestibili con i farmaci specifici. Si distinguono tre categorie di oppioidi forti in base alla durata di azione: 

• L.A.O. (Long-Acting Oppioid) somministrati ad orari fissi per trattare il dolore di base:
• Morfina Rilascio Prolungato (RP), 
• Ossicodone RP 
• Idromorfone RP,
• -Fentanyl TTS, 
• Buprenorfina TTS 
• S.A.O. (Short-Acting Oppioid) utilizzati nella titolazione e come dosi di salvataggio (rescue dose): 
• Morfina a rilascio immediato, 
• Ossicodone a rilascio immediato in associazione a Paracetamolo  
• R.O.O. (Rapid-Onset Oppioid) utilizzati nel dolore episodico:
  •  – Fentanyl citrato orosolubile e spray nasale

In genere è preferita la via orale se le condizioni del paziente lo permettono. Se il paziente è disfagico o poco compliante, può essere utilizzata la via transdermica. Il limite di questa modalità di somministrazione è la lentezza del raggiungimento del dosaggio plasmatico efficace (12/24 ore) quindi non è indicata nella fase di titolazione, ma solo a dolore stabilizzato. Nella fase terminale, inoltre a causa di una scarsa irrorazione cutanea, della presenza di cachessia severa, della frequente presenza di febbre, l’assorbimento per questa via è variabile e non è garantita l’efficacia analgesica, pertanto andrebbe evitato l’utilizzo. La via sottocutanea è un’alternativa in caso di disfagia, nausea e vomito, occlusione intestinale, stato cognitivo alterato.

TITOLAZIONE 

La titolazione è un processo della durata di qualche giorno finalizzato al raggiungimento del controllo del dolore con il minimo degli effetti collaterali.  

Le formulazioni orali di morfina, ossicodone e idromorfone rappresentano i farmaci di prima scelta nell’avvio della terapia con oppiacei. Questi stessi farmaci a rilascio immediato o a lento rilascio possono essere utilizzati per la titolazione della dose. Nei pazienti naive è indicato iniziare con Morfina a pronto rilascio 4 gtt (5 mg) ogni 4 ore con doppia dose serale, per evitare la somministrazione notturna. Si prescrivono 4 gtt al bisogno come rescue dose. Se il dolore non è controllato si incrementa di 2 gtt ad ogni somministrazione e così via fino al raggiungimento dell’analgesia desiderata. A questo punto si calcola la quantità di farmaco somministrato nelle 24 ore precedenti e lo si trasforma nella formulazione a lento rilascio da somministrare ogni 12 ore (Morfina Solfato, Ossicodone RP) oppure ogni 24 ore (Idromorfone). 

In alternativa, si può utilizzare Ossicodone 5 mg a lento rilascio somministrandolo ogni 12 h e, come rescue dose, ossicodone a pronto rilascio. Si ribadisce che i farmaci transdermici non sono indicati per la titolazione a causa della loro lenta cinetica iniziale.

RESCUE DOSE: Il paziente con terapia antalgica in corso potrebbe presentare un dolore acuto prevedibile (da movimento, durante le manovre di igiene) o imprevedibile (breaktrough pain). Nello schema terapeutico deve essere, perciò, prevista sempre una dose di farmaco di “salvataggio” (rescue dose). Se il paziente è in trattamento con oppioidi, la rescue dose da utilizzare dovrà essere calcolata in 1/6 della dose giornaliera totale. La necessità di utilizzo di dose rescue superiore alle quattro volte al giorno è indice di dolore basale non controllato e richiede adeguamento della terapia basale.

E’ indicata la profilassi degli effetti indesiderati noti. L’informazione del paziente rispetto agli effetti collaterali è la premessa per l’aderenza alla terapia. Si raccomanda:

• di assumere un adeguato apporto di liquidi. La disidratazione predispone ai principali effetti collaterali degli oppioidi: nausea, stipsi, vertigini, confusione mentale;
• di utilizzare lassativi in profilassi allo scopo di prevenire la costipazione indotta dagli oppioidi. È, questo, un evento costante e talora così disturbante da indurre il paziente ad abbandonare la terapia;
• di prevedere la somministrazione all’occorrenza di antiemetici nelle prime 24/48 ore. 

 

ADIUVANTI

 Sono farmaci non commercializzati come analgesici ma che aumentano l’efficacia del trattamento antalgico. 

ANTIDEPRESSIVI E ANTICONVULSIVANTI

 Sono utili per il trattamento del dolore neuropatico. Nella tabella 4 sono indicati i principali farmaci ed i relativi dosaggi consigliati in Letteratura. In presenza di dolore neuropatico nel paziente oncologico, le linee guida indicano, quali adiuvanti co-analgesici, determinati antidepressivi (nello specifico amitriptilina e duloxetina) con lo scopo di potenziare le vie discendenti e taluni anticonvulsivanti (in particolare gabapentin e pregabalin). E’ opportuno che il farmaco adiuvante nei pazienti oncologici avanzati sia aggiunto ad una terapia oppioide già in atto. Le linee guida dell’European Association of Palliative Care raccomandano l’uso di amitriptilina o gabapentin nel paziente affetto da dolore da cancro di tipo neuropatico solo parzialmente controllato da una terapia con oppioidi già in corso. E’ opportuno ricordare che l’uso combinato di questo tipo di farmaci con gli oppioidi espone al rischio di eventi avversi a carico del Sistema Nervoso Centrale. Pertanto, è necessario inserire antidepressivi ed anticonvulsivanti gradualmente nella terapia, valutare le caratteristiche del paziente e monitorarne strettamente gli effetti. 

Tabella 4: Farmaci utilizzati nel trattamento del dolore neuropatico

CORTICOSTEROIDI. 

 L’attività antinfiammatoria di questi farmaci riduce l’edema delle strutture nervose rendendosi responsabile dell’effetto antalgico.
Il desametasone (8-16 mg/die) o il prednisone (40-100 mg/die) si possono aggiungere agli oppioidi nel dolore da compressione di strutture nervose (midollo, tronco, plessi), da neoplasie cerebrali primitive o secondarie, da distensione delle capsule di organi (es. glissoniana), nell’occlusione intestinale.

ANTISPASTICI.

 Sono utili nelle coliche intestinali, ureterali e nelle occlusioni intestinali.

 BIFOSFONATI 

 Sono utilizzati nel dolore da metastasi ossee. 

ROTAZIONE DEGLI OPPIOIDI

In caso di insorgenza di effetti collaterali durante il trattamento con farmaci oppioidi si possono adottare una serie di interventi:

1. riduzione della dose; 
2. idratazione del paziente per evitare l’accumulo dei metaboliti attivi; 
3. riduzione delle associazioni farmacologiche; 
4. somministrazione di eventuali farmaci adiuvanti; 
5. individuare altre vie di somministrazione;
6. rotazione degli oppioidi, cioè la sostituzione di un oppioide con un altro. Quest’ultima è indicata: 

• in presenza di effetti collaterali non controllabili;
• se analgesia inadeguata nonostante si sia incrementato il dosaggio; 
• se evidenza di tolleranza al farmaco. 

Nella rotazione degli oppioidi si utilizzano le tabelle di equianalgesia (tab.5) allo scopo di individuare il dosaggio più corretto e non incorrere in errori di sotto o sovradosaggio. 

BIBLIOGRAFIA 

1)Linee Guida AIOM 2018: Terapia del dolore in Oncologia, 2018. https://www.aiom.it/wpcontent/uploads/2018/11/2018_LG_AIOM_Dolore.pdf 

2) Ministero della Salute. Il dolore cronico in Medicina Generale. http://www.salute.gov.it/portale/documentazione/p6_2_2_1.jsp?lingua=italiano&id=2076

 3) Caraceni A, Hanks G, Kaasa S, Bennett MI, Brunelli C, Cherny N et al. European Palliative Care Research Collaborativ (EPCRC); European Association for Palliative Care (EAPC). Use of opioid analgesics in the treatment of cancer pain: evidence-based recommendations from the EAPC. Lancet Oncol 2012;13(2):e58-68

4) Eisenberg E, Marinangeli F, Birkhahn J, Paladini A, Varrassi G. Time to modify the WHO analgesic ladder? Seattle: International Association for the Study of Pain; 2005 [cited August 23, 2016]. Available from: http://iasp.files. cms-plus.com/Content/ContentFolders/Publications2/PainClinicalUpdates/ Archives/PCU05-5_1390263972695_23.pdf. Accessed August 22, 2017.

5) Mao J, Gold MS, Backonja MM. Combination drug therapy for chronic pain: a call for more clinical studies. J Pain 2011;12:157-66

  6). Urch CE, Pathophysiology of cancer pain. In: Walsh D et Al, Palliative Medicine. Sounders Elsevier    2009:1378-84.

 7) Davis MP. What is new in neuropathic pain? Support Care Cancer 2007; 15:363-72. 

8) World Health Organization: Cancer pain relief. WHO, Geneve, 1986. https://apps.who.int/iris/handle/10665/43944 

9) Mercadante S, Bruera E. Opioid switching a systematic and critical review. Cancer Treat Rev 2006;32:304-15.

 10) Wong AK, Somogyi AA, Rubio J, Philip J.Curr Treat Options Oncol. 2022 Oct;23(10):1353-1369. doi: 10.1007/s11864-022-01010-x. Epub 2022 Aug 24.PMID: 36001223 The Role of Pharmacogenomics in Opioid Prescribing.

 11) Treillet E, Laurent S, Hadjiat Y.J Pain Res. 2018 Oct 29;11:2587-2601. doi: 10.2147/JPR.S170269. eCollection 2018 Practical management of opioid rotation and equianalgesia.

12) Wood H, Dickman A, Star A, Boland JW.Clin Med (Lond). 2018 Feb;18(1):17-22 Updates in palliative care – overview and recent advancements in the pharmacological management of cancer pain.

Dott.ssa Evelina Pedaci

Responsabile Hospice San Cesario di Lecce