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I PROGRESSI DELLA RICERCA PORTANO NOVITA’ IN SALA OPERATORIA

Tre farmaci fondamentali compongono l’anestesia generale: 1) gli ipno-indutori per la perdita della coscienza, 2) gli analgesici per togliere il dolore ed 3) i curari per la paralisi muscolare. Nella pratica clinica quindi non esiste un farmaco ideale che abbia tutte queste componenti. Il primo ipnoinduttore ad essere stato utilizzato è stato l’etere (Figura 1).

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Attraverso un circuito “lung-brain” l’etere raggiungeva il circolo sanguigno passando dal polmone per poi essere trasportato al “sito effettore”, il sistema nervoso centrale, là dove il recettore dell’acido-aminobutirrico di tipo A (GABAA) è il più probabile bersaglio molecolare per la maggior parte dei sedativi sia per via inalatoria che endovenosa. [1]

Questo tipo di induzione e mantenimento dell’anestesia generale è oggi più raro e lo si usa soprattutto in anestesia pediatrica, quando non si riesce ad ottenere un accesso venoso, mentre più spesso viene utilizzato invece un ipnotico per via venosa “arm-brain” ventilando il paziente con una miscela arricchita di ossigeno di solito all’80% [2] (Figura 2).

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Tuttavia, non esiste ancora un ipnoinduttore “arm-brain” ideale, cioè privo di effetti collaterali, maneggevole per via endovenosa e dotato di un effetto farmacologico prevedibile.

Il propofol è sicuramente il farmaco ipnotico più utilizzato per la sedazione moderata-profonda, come nel caso della endoscopia digestiva (gastroscopia, colonscopia) e/o respiratoria (broncoscopia) mentre per la sedazione leggera il midazolam è probabilmente la benzodiazepina più utilizzata.

Propofol

Il propofol provoca bruciore/dolore nel sito di iniezione, può dare depressione respiratoria, instabilità emodinamica con bradicardia e ipotensione soprattutto nel paziente anziano e/o fragile. [3] In seguito all’utilizzazione del propofol in terapia intensiva per la sedazione continua, sono stati descritti dei casi di PRIS o Propofol-Infused Syndrome, nei quali il sangue del paziente diviene estremamente lipidico. Questo porta ad una attivazione del sistema nervoso centrale con produzione di catecolamine e glucocorticoidi in un quadro di infiammazione sistemica con disfunzione cardiaca e dei muscoli periferici. Tale Tale PRIS, se non riconosciuta in tempo, può essere fatale soprattutto nei bambini con malattie critiche. [4]

Il propofol inoltre quando lasciato in siringa per alcune ore può essere contaminato da batteri e causare infezioni (sepsi) ; pertanto alcune formulazioni hanno degli additivi anti-microbici come EDTA (disodium edetate). [5-6]

Infine, forse  il propofol una volta eliminato dal corpo umano, non viene degradato in natura se non attraverso la carbossilazione quindi si accumula ed è tossico per le specie acquatiche [7](Tabella 1).

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Midazolam

Tra le benzodiazepine utilizzate per la sedazione o l’induzione dell’anestesia generale approvate dall’EMA (European Medicines Agency), vi è il midazolam che invece appartiene alla classe delle benzodiazepine. Il midazolam ha una rapida insorgenza degli effetti sedativi con una breve durata d’azione. [8] La titolazione è fortemente raccomandata per evitare livelli di sedazione profondi. L’uso del midazolam è stato associato a grave depressione respiratoria soprattutto nei pazienti anziani che devono essere considerati un gruppo ad alto rischio per l’induzione dell’anestesia generale e o la sedazione procedurale e tendono ad essere più sensibili ai farmaci, con un metabolismo più lento, una minore riserva fisiologica per gestire gli effetti collaterali e un volume di distribuzione inferiore. [9]    Inoltre, nei pazienti cardiopatici  o con  altre insufficienze d’organo, nei  pazienti con un classe di rischio ASA (American  Society of Anesthesiology) > III , con sindrome delle apnee notturne moderata grave, obesi con BMI> 35, con vie aeree difficili, con allergie note, la somministrazione di questo farmaco deve essere effettuata da un Medico  specialista in Anestesia e Rianimazione con un attento monitoraggio dei segni vitali e del livello di coscienza per prevenire complicazioni anche fatali. [9]

Remimazolam

Il remimazolam è stato recentemente approvato per la sedazione procedurale negli Stati Uniti e in Cina ed Europa. È attualmente approvato per l’anestesia generale in Giappone e Corea del Sud. [10] Il remimazolam è una “soft drug” ad ultra “short-action” (brevissima durata d’azione) con un rapporto favorevole tra effetto terapeutico e rapido risveglio, e perciò sembra essere una nuova promessa in termini di sicurezza del paziente. Il suo uso come ipnoinduttore e/o sedativo anche al di fuori della sala operatoria (“non operative room anesthesia” –  NORA)  è sempre più richiesto. Anche il Remimazolam esercita i suoi effetti anestetici legandosi al sito delle benzodiazepine sul recettore GABAA. Tuttavia esso viene rapidamente degradato in un metabolita inattivo da parte delle esterasi tissutali CES 1, che lo rendono un farmaco ad azione ultra-breve. [11]

Il remimazolam può essere quindi utilizzato per la sedazione procedurale: tomografia computerizzata, risonanza magnetica, endoscopie, biopsie ecc. ma anche come ipno-induttore per il mantenimento dell’Anestesia Generale, in pazienti “fragili” e/o in presenza di compromissione dalle funzioni d’organo (epatica, renale), fatto salvo in alcuni pazienti con problematiche epatiche particolarmente gravi. [12] . Al contrario del propofol, il remimazolam ha anche un buon profilo di ecosostenibilità. [7]

Un recente studio di Fase III su 461 pazienti ha valutato l’efficacia e la sicurezza del remimazolam confrontato con il placebo e il midazolam nei pazienti sottoposti a colonscopia. Il remimazolam in questo studio ha dimostrato di dare un adeguata sedazione riducendo la richiesta di oppioidi, assenza di dolore nel sito di iniezione e senza episodi ipotensivi con una veloce ripresa dello stato di coscienza. [13]

 Per l’anestesia generale studi preliminari documentano che il remimazolam,  ha la stessa efficacia protettiva nei confronti della risposta allo stress nei riguardi dell’intubazione oro-tracheale rispetto al propofol; e alcune ricerche in ambito cardiochirurgico, riportano un minor rilascio di epinefrina e cortisolo rispetto al propofol. Le dosi singole di 5 mg e 10 mg per via endovenosa sono risultate paragonabili o inferiori alle dosi di midazolam di 2,5 mg e 5 mg, anche se per dosi più elevate  gli effetti indesiderati all’induzione dell’anestesia generale come ipotensione, tachicardia, nausea e vomito non mancano. Tuttavia, altri studi clinici hanno dimostrato che l’incidenza di un trattamento con vasopressori per l’ipotensione è stata inferiore se confrontata al propofol. [14-16]

Tuttavia va segnalato che, come per altre benzodiazepine, la descrizione di una possibile re-sedazione dopo la somministrazione del flumazenil (Anexate), l’antagonista delle benzodiazepine, può essere presente anche con il remimazolam. In conclusione, anche nei nostri Ospedali è disponibile o lo sarà a breve, il remimazolam per la sedazione leggera/moderata, particolarmente utile per esecuzione di procedure invasive fuori dalla sala operatoria.  [17] Anche se al momento attuale dagli studi clinici disponibili il remimazolam sembra possedere una marcia in piu’ rispetto ad altri sedativi come il propofol e il midazolam, tuttavia bisogna attendere l’esperienza clinica per valutarne la sua superiorità sul campo.

 Non essendoci ancora un farmaco ideale in questo ambito, sono in corso numerosi trial clinici che riguardano altre nuove molecole per la sedazione procedurale che in un futuro prossimo potrebbero essere disponibili. [18]

 

Panoramica dei nuovi ipnotici e del loro attuale stato di sviluppo farmacologico (figura 3)

 

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*Blu: Derivato delle benzodiazepine; Rosso: Derivati del Propofol; Verde: Derivati dell’etomidato; Arancione: Steroide. (*modificato da Vellinga, R.; Valk, B.I.; Absalom, A.R.; Struys, M.M.R.F.; Barends, C.R.M. What’s New in Intravenous Anaesthesia? New Hypnotics, New Models and New Applications. J. Clin. Med. 2022, 11, 3493. https://doi.org/10.3390/ jcm11123493)

Prof.-LUIGI-VETRUGNO

Prof. LUIGI VETRUGNO 

Dr. LUIGI DE RAZZA

Dr. LUIGI DE RAZZA 

Dr. SALVATORE SILVIO COLONNA

Dr. SALVATORE SILVIO COLONNA  

 

Bibliografia

  1. Alkire MT, Hudetz AG, Tononi G. Consciousness and anesthesia. Science. 2008 Nov 7;322(5903):876-80. doi: 10.1126/science.1149213. PMID: 18988836; PMCID: PMC2743249.
  2. Khurram Saleem Khan, Ivan Hayes, Donal J Buggy, Pharmacology of anaesthetic agents II: inhalation anaesthetic agents, Continuing Education in Anaesthesia Critical Care & Pain, Volume 14, Issue 3, June 2014, Pages 106–111, https://doi.org/10.1093/bjaceaccp/mkt038
  3. Kotani Y, Pruna A, Landoni G. Mechanisms of Action of the Detrimental Effects of Propofol on Survival. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2023 Nov;37(11):2176-2180. doi: 10.1053/j.jvca.2023.07.032. Epub 2023 Jul 29. PMID: 37586953.
  4. Singh A, Anjankar AP. Propofol-Related Infusion Syndrome: A Clinical Review. Cureus. 2022 Oct 17;14(10):e30383. doi: 10.7759/cureus.30383. PMID: 36407194; PMCID: PMC9671386.
  5. Fukada T, Ozaki M. Microbial growth in propofol formulations with disodium edetate and the influence of venous access system dead space. Anaesthesia. 2007 Jun;62(6):575-80. doi: 10.1111/j.1365-2044.2007.05002.x. PMID: 17506735.
  6. Jansson JR, Fukada T, Ozaki M, Kimura S. Propofol EDTA and reduced incidence of infection. Anaesth Intensive Care. 2006 Jun;34(3):362-8. doi: 10.1177/0310057X0603400305. PMID: 16802492.
  7. Van Norman GA, Jackson S. The anesthesiologist and global climate change: an ethical obligation to act. Curr Opin Anaesthesiol. 2020 Aug;33(4):577-583. doi: 10.1097/ACO.0000000000000887. PMID: 32628406
  8. Homfray G, Palmer A, Grimsmo-Powney H, Appelboam A, Lloyd G. Procedural sedation of elderly patients by emergency physicians: a safety analysis of 740 patients. Br J Anaesth. 2018 Dec;121(6):1236-1241. doi: 10.1016/j.bja.2018.07.038. Epub 2018 Sep 18. PMID: 30442250.
  9. Conway A, Chang K, Mafeld S, Sutherland J. Midazolam for sedation before procedures in adults and children: a systematic review update. Syst Rev. 2021 Mar 5;10(1):69. doi: 10.1186/s13643-021-01617-5. PMID: 33673878; PMCID: PMC7936483.
  10. https://www.ncepod.org.uk/search/search.php?zoom_query=sedation
  11. Sneyd JR, Rigby-Jones AE. Remimazolam for anaesthesia or sedation. Curr Opin Anaesthesiol. 2020 Aug;33(4):506-511. doi: 10.1097/ACO.0000000000000877. PMID: 32530890.
  12. Sneyd JR, Gambus PL, Rigby-Jones AE. Current status of perioperative hypnotics, role of benzodiazepines, and the case for remimazolam: a narrative review. Br J Anaesth. 2021 Jul;127(1):41-55. doi: 10.1016/j.bja.2021.03.028. Epub 2021 May 6. PMID: 33965206.
  13. Rex DK, Bhandari R, Desta T, DeMicco MP, Schaeffer C, Etzkorn K, Barish CF, Pruitt R, Cash BD, Quirk D, Tiongco F, Sullivan S, Bernstein D. A phase III study evaluating the efficacy and safety of remimazolam (CNS 7056) compared with placebo and midazolam in patients undergoing colonoscopy. Gastrointest Endosc. 2018 Sep;88(3):427-437.e6. doi: 10.1016/j.gie.2018.04.2351. Epub 2018 Apr 30. PMID: 29723512.
  14. Dai G, Pei L, Duan F, Liao M, Zhang Y, Zhu M, Zhao Z, Zhang X. Safety and efficacy of remimazolam compared with propofol in induction of general anesthesia. Minerva Anestesiol. 2021 Oct;87(10):1073-1079. doi: 10.23736/S0375-9393.21.15517-8. Epub 2021 Jul 14. PMID: 34263581.
  15. Doi M, Hirata N, Suzuki T, Morisaki H, Morimatsu H, Sakamoto A. Safety and efficacy of remimazolam in induction and maintenance of general anesthesia in high-risk surgical patients (ASA Class III): results of a multicenter, randomized, double-blind, parallel-group comparative trial. J Anesth. 2020 Aug;34(4):491-501. doi: 10.1007/s00540-020-02776-w. Epub 2020 Apr 17. PMID: 32303884.
  16. Luo W, Sun M, Wan J, Zhang Z, Huang J, Zhang J, Xiong W, Xia L, Xu P, Miao C, Zhang X, Liu M, Zhong J. Efficacy and safety of remimazolam tosilate versus propofol in patients undergoing day surgery: a prospective randomized controlled trial. BMC Anesthesiol. 2023 May 26;23(1):182. doi: 10.1186/s12871-023-02092-2. PMID: 37237331; PMCID: PMC10214677.
  17. Kempenaers S, Hansen TG, Van de Velde M. Remimazolam and serious adverse events: A scoping review. Eur J Anaesthesiol. 2023 Nov 1;40(11):841-853. doi: 10.1097/EJA.0000000000001902. Epub 2023 Sep 18. PMID: 37727906.
  18. Vellinga R, Valk BI, Absalom AR, Struys MMRF, Barends CRM. What’s New in Intravenous Anaesthesia? New Hypnotics, New Models and New Applications. J Clin Med. 2022 Jun 17;11(12):3493. doi: 10.3390/jcm11123493. PMID: 35743563; PMCID: PMC9224877.
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